2020年8月24日訊/生物谷BIOON/---2001年，Cookson等人**使用pyroptosis來(lái)形容在巨噬細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的caspase-1依賴性細(xì)胞死亡方式。細(xì)胞焦亡（pyroptosis）經(jīng)證實(shí)是一種新的程序性細(xì)胞死亡方式，其特征為依賴于半胱天冬酶-1(caspase-1)，并伴有大量促炎癥因子的釋放。細(xì)胞焦亡的形態(tài)學(xué)特征、發(fā)生及調(diào)控機(jī)制等均不同于凋亡、壞死等其他細(xì)胞死亡方式。

迄今為止，已經(jīng)證實(shí)弗氏志賀氏桿菌、沙門氏桿菌、李斯特桿菌、綠膿桿菌、弗朗西斯氏菌、嗜肺性軍團(tuán)桿菌以及葉爾森桿菌均可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生caspase-1依賴性的細(xì)胞死亡方式。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，caspase-1依賴性的細(xì)胞死亡方式不僅存在于單核巨噬細(xì)胞，還存在于樹突細(xì)胞等其他細(xì)胞中。誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生caspase-1依賴性細(xì)胞死亡的刺激原也不僅局限于病原體，一些非生物性的刺激源，如損傷相關(guān)模式分子（danger/damage associated molecularpattern, DAMP）、缺血壞死的產(chǎn)物等也可誘導(dǎo)細(xì)胞caspase-1依賴性的細(xì)胞死亡。

此后，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞焦亡本質(zhì)上是由 GSDMD（gasdermin D）蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞炎性壞死，與多種病理生理過(guò)程緊密相關(guān)。一旦發(fā)生細(xì)胞焦亡，GSDMD 蛋白的 N-端高聚化并與脂類分子結(jié)合，在細(xì)胞膜上形成孔洞，細(xì)胞逐漸膨脹至細(xì)胞破裂，*終大量細(xì)胞內(nèi)含物如 IL-1β釋放，引發(fā)強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)。

現(xiàn)有研究表明，細(xì)胞焦亡廣泛參與感染性**、神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)**和動(dòng)脈粥樣硬化性**等的產(chǎn)生，并發(fā)揮重要作用。對(duì)細(xì)胞焦亡的深入研究有助于認(rèn)識(shí)其在相關(guān)**發(fā)**展和轉(zhuǎn)歸中的作用,為臨床防治提供新思路。

活化的巨噬細(xì)胞在代謝上會(huì)切換到有氧糖酵解，從而積累三羧酸循環(huán)（Krebs cycle）中間體，這些中間體改變**反應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄。
在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)馬薩諸塞大學(xué)、中國(guó)南京醫(yī)科大學(xué)和南京中醫(yī)藥大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)富馬酸鹽（fumarate，又稱延胡索酸鹽）是細(xì)胞焦亡的抑制劑。相關(guān)研究結(jié)果于2020年8月20日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Succination inactivates gasdermin D and blocks pyroptosis”。

這些研究人員發(fā)現(xiàn)遞送到細(xì)胞中的富馬酸二甲酯（dimethyl fumarate, DMF）或內(nèi)源性富馬酸鹽在關(guān)鍵的半胱氨酸殘基處與gasdermin D（GSDMD）反應(yīng)，從而形成S-(2-琥珀酰)-半胱氨酸。GSDMD琥珀酰化（succination）阻止了它與caspase的相互作用，因而限制了它的加工、低聚化和誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的能力。

在小鼠中，DMF給送通過(guò)靶向GSDMD，可保護(hù)它們免受脂多糖性休克（LPS shock），并減輕家族性地中海熱（familial Mediterranean fever, FMF）和實(shí)驗(yàn)性自身**性腦炎（experimental autoimmune encephalitis, EAE）。

總的來(lái)說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)將GSDMD確定為富馬酸鹽的作用靶標(biāo)，并揭示了基于富馬酸鹽的****（包括用于**多發(fā)性硬化癥的DMF）的作用機(jī)制。

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