2021年2月4日訊/生物谷BIOON/---在一項新的研究中，中國科學院昆明動物研究所研究員宿兵（Su Bing）教授、北京大學生命科學院研究員李程（Cheng Li）教授與中國科學院數學與系統科學研究院研究員張世華（Shihua Zhang）教授領導的一個研究團隊報道了迄今為止*高分辨率的靈長類動物大腦三維基因組，并通過跨物種多組學分析和實驗驗證，展示了人類大腦進化的分子調控機制。相關研究結果于2021年1月27日在線發表在Cell期刊上，論文標題為“3D Genome of macaque fetal brain reveals evolutionary innovations during primate corticogenesis”。

人類大腦發育的獨特模式源于人類進化過程中積累的基因變化。在數量龐大的不同基因變化中，只有一小部分物種間的變化具有重要的功能。目前面臨的挑戰是如何確定導致人類大腦發育獨特模式的因果變化及其調控機制。獼猴與人類在遺傳上相似，是研究人腦起源和發育機制的理想模型。

包括人類在內的哺乳動物物種的基因組長約兩米，被壓縮在直徑只有10微米的細胞核中。這種非隨機壓縮的特點是有組織的三維分布，這對細胞在發育過程中的增殖和分化非常重要。近期，全基因組染色體結構捕獲技術（簡稱Hi-C）的發明為剖析大腦發育過程中基因組的精細結構提供了一個很好的機會。

在這項新的研究中，這些研究人員通過跨學科合作，對大腦三維基因組進行了跨物種分析。他們首先利用Hi-C技術構建了獼猴胎兒大腦的高分辨率三維染色質結構圖。這種Hi-C圖譜的分辨率達到了1.5 kb，代表了迄今為止靈長類動物大腦的*高分辨率，它已成為揭示三維基因組結構細節的有用的組學數據集。與此同時，他們還生成了轉錄組圖、染色質開放區圖和錨定蛋白CCCTC結合因子（CTCF）圖。

基于這些多組學數據，這些研究人員**構建了獼猴胎兒大腦染色質結構的精細圖譜，并識別了不同尺度的染色質結構，包括染色質區室、拓撲相關結構域（TAD）和染色質環。他們還發現了基因組中的調節元件，如增強子。

隨后，他們利用已公布的人類和小鼠大腦Hi-C數據，進行了跨物種比較，發現了許多人類特異性的染色質結構變化，包括499個人類特異性TAD和1266個人類特異性染色質環。值得注意的是，這些人類特異性染色質環被證明富含增強子-增強子相互作用，代表了人類進化過程中大腦發育微調機制的起源。

基于對人類大腦發育的單細胞轉錄組數據的分析，這些研究人員觀察到這些人類特異性染色質環相關基因在板下層（subplate lamina）中高度表達，板下層是大腦發育中的一個瞬時區域，對神經回路的形成和可塑性至關重要。這項研究發現，與獼猴和小鼠相比，人類板下層呈現齒外擴張，厚度約為皮質板（cortical plate）的4倍。板下層在出生后開始減少并*終消失，人們對這一瞬時區域知之甚少。這一發現為板下層在發育過程中形**類特有的大腦結構中的關鍵作用提供了**個證據。

此外，這些研究人員還發現，許多人類特異性突變（如點突變和結構變化）位于TAD邊界和染色質環錨定區域，這可能是轉錄因子的新結合位點和人類特異性染色質結構的起源。他們研究了一個涉及EPHA7基因的例子，EPHA7基因在板下層中高度表達，對神經元樹突發育至關重要。EPHA7的人類特異性點突變導致人類特異性增強子和染色質環的形成。通過在細胞系中進行涉及增強子敲除的實驗，他們證明了人類特異性EPHA7增強子可以引起EPHA7表達的調控變化，影響樹突的發育。這項研究對人腦起源的遺傳機制有了新的認識，是三維大腦基因組的寶貴資源。（生物谷 Bioon.com）

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