2020年11月29日訊/生物谷BIOON/---早在阿爾茨海默病（AD）患者出現*初癥狀的幾十年前，大腦的神經元就開始分泌tau蛋白，這是已知在這種**的過程中*先發生的變化之一。高水平的分泌形式的tau已知是*可靠的預測誰將*終患上AD的標志物，它可以在脊髓液中檢測到，近期報道它也可以在血液中檢測到。但關于tau的一個關鍵問題仍未得到解答：為什么AD患者的神經元會分泌tau？
美國哥倫比亞大學瓦格洛斯內外科學院神經學教授、哥倫比亞大學阿爾茨海默病研究中心主任Scott Small博士說，“鑒于tau分泌是AD*早發生的事件之一，弄清楚為什么會發生這種情況，可以告訴我們這種**的致病機制，這對開發**方法至關重要。換句話說，如果說tau是煙霧，那么火是什么呢？”
神經元的“中央車站”在AD中普遍存在缺陷
在一項新的研究中，Small實驗室發現，在許多AD患者中，tau的分泌來源于大腦神經元內部的微小功能失常的區室，這說明這些功能失常的區室通常與AD的出現有關。相關研究結果發表在2020年11月25日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Tau and other proteins found in Alzheimer’s disease spinal fluid are linked to retromer-mediated endosomal traffic in mice and humans”。
這些稱為內體（endosome）的微小區室，起著“中央車站”的作用，在整個細胞內輸送蛋白。這項新的研究提供了證據表明在參與研究的大約70%的患者中，包括那些只顯示出AD的*初跡象的患者中，內體運輸受到破壞。
這些結果提供了**個直接證據表明內體運輸中斷---Small、哥倫比亞大學神經學主席Richard Mayeux醫學博士和其他人之前已將它確定為AD的根源之一---在AD患者中普遍存在缺陷。
論文共同**作者、哥倫比亞大學瓦格洛斯內外科學院神經科學助理教授Sabrina Simoes博士說，“毫無疑問，內體功能障礙是AD的一個組成部分，但只是它涉及的頻率如何一直是未知的。我們的研究表明，如果逆轉內體功能障礙的**可以減緩AD，那么這些**可能幫助很大一部分患者。”
此外，這些研究結果和新的生物標志物工具可用于調查哪些誘發基因或合并**，如肥胖和糖尿病，破壞內體運輸并提高患上AD的風險。
這項研究發現了什么
這些研究人員正在尋找內體運輸功能障礙的生物標志物，以確定它在AD患者中的存在。他們利用具有相同內體運輸的小鼠，對它們的脊髓液中不同于正常小鼠的蛋白進行搜索。有三種蛋白脫穎而出：兩種是已知的由內體分泌的裂解蛋白：n-APLP1和n-CHL1，第三種是tau。
這項研究隨后檢查了人們的脊髓液。首先，這些研究人員開發了n-APLP1和n-CHL1的新型生物標志物。鑒于有了這兩種蛋白作為準確的新型生物標志物，再加上已建立的tau的生物標志物（目前用于診斷患者的生物標志物），他們檢查了它們在健康人中的關系。他們發現這三種蛋白之間的關系非常緊密，這表明tau通常是從內體途徑分泌的。
這些研究人員隨后在AD患者中尋找這三種蛋白，發現在約70%的患者的脊髓液中，這三種蛋白都異常升高，即使是那些處于這種**的早期“前驅”階段的患者也是如此。
能否通過恢復內體運輸來減緩AD？
這項研究確定了三種新的指示內體運輸中斷的生物標志物，通過識別內體功能失常的患者，并測量候選**恢復內體運作的能力，它們可用于加速針對AD的**發現和臨床試驗。
這些研究人員正在努力尋找改善內體運輸和減緩AD的方法。幾年前，他們在培養皿中的神經元中發現了這樣的化合物，如今正試圖將這些化合物開發成**劑。他們還在開發???因療法，以校正大腦中的內體運輸中斷。他們正在測試這些療法，以觀察它們是否能改善AD動物模型中的內體運輸功能。
