中國科學院昆明動物研究所研究員李家立團隊在Cell Reports上，發表了題為Hyper-excitability of corticothalamic PT neurons in mPFC promotes irritability in the mouse model of Alzheimer’s disease的研究論文。該研究利用小鼠**模型解析了阿爾茨海默病易激惹癥狀發生的神經環路機制。  

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種病因與發病機理復雜、影響老年人群健康的*主要神經退行性**之一，以認知功能進行性減退為*顯著的臨床表征，其主要神經病理變化為腦內淀粉樣斑塊的沉積和神經纖維纏結。臨床上，除認知功能障礙外，患者還時常伴有抑郁焦慮、攻擊行為增加、節律異常、幻聽幻視等神經精神癥狀，這些癥狀嚴重影響患者和看護人員的生活質量，并可能加速患者的認知功能減退。然而，這類癥狀發生與發展的神經環路機制尚不清楚。內側前額葉皮層（medial prefrontal cortex，mPFC）在AD病變進展中發揮重要作用。研究發現，投射到丘腦、上丘以及腦干等端腦外區域的錐體束（pyramidal tract，PT）神經元，對攝食、攻擊、睡眠、情緒等非認知功能具有重要的調控作用。

因此，AD病變中mPFC區域內PT神經元可能介導了患者的神經精神癥狀的發生。此外，PT神經元根據投射和表達特征可被劃分為A-type和B-type。目前，尚不清楚這兩類神經元在AD病變中是否存在不同的病理學變化以及對神經精神癥狀的發生是否發揮不同作用。 

針對上述問題，李家立團隊以AD小鼠模型為研究對象，解析了兩類PT神經元在**中的特異性電生理異常以及其與攻擊行為之間的關系。研究利用逆向示蹤病毒標記出PFC的兩類PT神經元，從而分別對其進行全細胞記錄，發現AD小鼠模型兩類神經元的內在興奮性異常呈現高度差異性。在模型小鼠中，以投射至丘腦為首的A-type PT神經元表現出內在興奮性的增強和動作電位發放的增加；而以投射至腦干為主的B-type PT神經元卻表現出動作電位容納能力的降低和動作電位發放的減少。其中，A-type PT神經元的興奮性增加導致模型小鼠攻擊行為的增加，通過化學遺傳手段調控該類神經元的興奮性可以雙向調控小鼠的攻擊行為。 

此外，研究還對比兩類神經元轉錄組學的差異，將A-type PT神經元電生理異常的機制定位于電壓門控鉀離子通道Kv6.3，通過**熒光、蛋白**印跡、單細胞qPCR等手段，確定了此類神經元Kv6.3表達的降低，并通過Kv6.3的過表達，逆轉了模型小鼠A-type PT神經元的電生理異常以及攻擊行為的增加。該研究為AD神經精神癥狀的發生機制提供了新見解，并為PFC神經元的分類提供了新依據。 

阿爾茨海默病易激惹癥狀發生的神經環路機制