幾十年來，科學家們一直對人類神經變性**阿爾茲海默病的發病機制感到困惑，但目前仍然無法開發出有效阻斷或逆轉這種**對大腦影響效應的新型療法。

近日，一篇發表在國際雜志Nature Aging上題為“Alzheimer's disease-associated U1 snRNP splicing dysfunction causes neuronal hyperexcitability and cognitive impairment”的研究報告中，來自美國圣猶大兒童研究醫院等機構的科學家們通過研究開發了一種新型小鼠模型，相比此前模型而言其或能更能模擬出人類的阿爾茲海默病，相關研究或有望幫助揭示誘發阿爾茲海默病的發病機制。文章中，研究人員利用這種新型模型進行研究發現，RNA剪接的缺陷或許會導致阿爾茲海默病的神經變性，RNA剪接是一種特殊過程，其能移除非編碼的基因序列并將編碼蛋白質的序列連接起來。

研究者Junmin Peng說道，RNA剪接是機體轉錄和翻譯的必要過程，其對于大腦健康尤為重要，因為我們都知道，大腦中擁有比機體中其它器官更多的細胞多樣性，而且剪接也被認為是機體產生蛋白質多樣性的重要過程。此前研究結果表明，RNA剪接機器中的特殊組分—U1小核內核糖核蛋白（snRNP，U1 small nuclear ribonucleoprotein）或能在阿爾茲海默病個體大腦中產生聚集物，U1 snRNP復合體在RNA剪接過程中是非常必要的。如今，研究人員通過研究發現，U1 snRNP的功能異常或會促進神經變性發生，這或許就為研究阿爾茲海默病的發生提供了新的思路，此外研究者還發現，因U1 snRNP病理變化所導致的RNA剪接功能的異常或許能幫助引發機體的神經變性過程。

此前研究結果表明，U1 snRNP是大腦中形成纏結樣結構的一類聚集物，但這僅僅是描述性的，直到現在研究人員才理解了將這種病理學表現與**表型聯系起來的機制。這項研究中，研究人員創建了一種名為N40K-Tg的RNA剪接缺陷的新型小鼠模型，當其解除對剪接機器的控制時就會出現基本的神經變性過程，于是研究人員就想通過研究理解為什么會出現這種情況。Peng說道，剪接機器非常重要，而在實驗室中創造出一種用于研究的模型卻具有極大的挑戰性，如今研究人員能夠創建出一種僅在神經元中發生剪接功能異常的模型，這種模型就能揭示引發神經元毒性和機體認知損傷的剪接功能異常。

抑制神經元的活性或許就能防止大腦過度興奮，如果科學家們抑制的抑制性神經元的活性，神經元或許就會變得更加活躍，但卻會引起一定的毒性，研究人員發現這對于突觸蛋白或許會產生很大的影響，尤其是參與抑制性神經元活性的蛋白質；興奮性的毒性非常重要，因為其在阿爾茲海默病研究領域是眾所周知的。即使在20-30年前，人們就意識到了神經元會變得超級興奮，而如今研究人員才發現，剪接機器或許會促進阿爾茲海默病患者機體中所觀察到的興奮性毒性。

阿爾茲海默病發生的一個標志就是大腦中β-淀粉樣蛋白和tau蛋白的聚集，此前研究中，研究者發現U1 snRNP也能在大腦中形成聚集物，但科學家們并不能研究U1 snRNP在**發生過程中所扮演的關鍵角色，直到其開發了一種能擾亂引發RNA剪接缺陷的U1 snRNP功能的特殊模型。為了理解在β-淀粉樣蛋白聚集的情況下RNA剪接缺陷的行為如何，研究人員將其所開發的小鼠模型與一種攜帶β-淀粉樣蛋白的小鼠模型進行雜交，這兩類毒性或許就會重塑大腦的轉錄組和蛋白質組，并能失調突觸蛋白的功能以及加速機體的認知缺陷。研究者Peng說道，從*初的行為到細胞生物學，如今再到闡明分子機制，我們已經確定了RNA剪接機器對于阿爾茲海默病中神經元興奮性毒性的潛在貢獻。

這種雜交小鼠模型或許要比早期模型更能接近人類的阿爾茲海默病，或許對于研究未來人類的阿爾茲海默病的發病機制提供了新的線索和思路。綜上，本文研究結果支持了U1 snRNP介導的剪接功能障礙對于阿爾茲海默病病理學表現的貢獻。（生物谷Bioon.com）