在病毒感染初期，初始T細(xì)胞增殖分化為效應(yīng)T細(xì)胞，興致高昂地前去整治那些病原體。然而，隨著慢性感染或腫瘤持續(xù)存在，由于長(zhǎng)期暴露于持續(xù)的抗原刺激，效應(yīng)T細(xì)胞也開(kāi)始“麻木”，發(fā)生T細(xì)胞耗竭。耗竭T細(xì)胞毒性衰減、分泌細(xì)胞因子減少、多種抑制性受體（PD-1、TIM-3、 LAG-3）高度表達(dá)，細(xì)胞代謝、轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)情況發(fā)生改變。雖說(shuō)這樣本意是防止過(guò)度**反應(yīng)介導(dǎo)的組織損傷，但同時(shí)也拿病毒和腫瘤的持續(xù)侵害沒(méi)啥辦法[1]。

這次，澳大利亞墨爾本大學(xué)的Axel Kallies教授與德國(guó)慕尼黑大學(xué)的Veit R. Buchholz博士合作，就在這群工作麻木的T細(xì)胞中找到了PD-1抑制劑**中的強(qiáng)大戰(zhàn)力——CD62L+前體耗竭T細(xì)胞（TPEX）[2]。

他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)慢性病毒感染或癌癥引發(fā)T細(xì)胞耗竭時(shí)，CD62L+TPEX細(xì)胞仍具有長(zhǎng)期增殖潛力、多能性以及再生能力，表現(xiàn)出干細(xì)胞樣特性；同時(shí)，CD62L+TPEX還決定著****療效，使用PD-1抑制劑**后，CD62L+TPEX增殖爆發(fā)。轉(zhuǎn)錄因子MYB對(duì)于這種T細(xì)胞亞群的發(fā)育和功能至關(guān)重要。

近年來(lái)一些研究表明，耗竭T細(xì)胞具有異質(zhì)性，可分為前體耗竭T細(xì)胞（TPEX）和終末耗竭T細(xì)胞（TEX）。其中，在慢性病毒感染和腫瘤發(fā)展期間，TPEX細(xì)胞毒性功能尚未喪失，并且有證據(jù)指出，TPEX細(xì)胞或決定PD-1抑制劑****的效果[1]。

為探清TPEX的老底兒、給癌癥****尋個(gè)新出路，Axel Kallies教授和Veit R. Buchholz博士等人展開(kāi)此次研究。

利用慢性病毒感染（LCMV-Cl13）的小鼠模型以及單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）等技術(shù)，他們將TPEX細(xì)胞進(jìn)一步分為CD62L+、CD62L-兩種亞群，均以Tcf7和Id3高表達(dá)為標(biāo)志。其中，在CD62L+TPEX細(xì)胞中特異性高表達(dá)的基因大多數(shù)與初始T細(xì)胞、中央記憶型T細(xì)胞相關(guān)，包括Sell（編碼 CD62L）、Ccr7、S1pr1、Lef1、Satb1和Bach2；而在CD62L-TPEX細(xì)胞中，Sell基因低表達(dá)，Icos、Xcl1、Cxcl10、Cd28和Eomes高表達(dá)。

接下來(lái)，研究者們尋到了蛛絲馬跡。

他們采用Slingshot工具分析scRNA-seq的數(shù)據(jù)，推斷出TPEX細(xì)胞分化結(jié)構(gòu)和順序，再用RNA速率分析進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CD62L+TPEX細(xì)胞可分化為CD62L-TPEX以及TEX（CX3CR1+/CX3CR1-）細(xì)胞，且分化具有單向性。

不僅如此，在小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，研究者們也是僅在CD62L+TPEX細(xì)胞中觀察到了干細(xì)胞特性。不同于CD62L-TPEX和TEX細(xì)胞，CD62L+TPEX細(xì)胞與初始T細(xì)胞類(lèi)似，顯示出優(yōu)異的再生能力和多能性，能夠有效地自我更新并產(chǎn)生CD62L-TPEX和TEX細(xì)胞。即使將其在小鼠模型中重復(fù)過(guò)繼轉(zhuǎn)移之后，這些特征也得以保持。

繼續(xù)深挖CD62L+TPEX的秘密，研究者們找到了轉(zhuǎn)錄因子MYB。

MYB在造血干細(xì)胞、癌細(xì)胞以及T**細(xì)胞白血病、記憶CD8+T細(xì)胞的自我更新中都具有重要意義[3-6]。在這里，研究者們發(fā)現(xiàn)其編碼基因Myb在CD62L+TPEX細(xì)胞中高度富集，在慢性病毒感染期間，強(qiáng)烈且持續(xù)的抗原刺激有助于CD62L+TPEX細(xì)胞中MYB的持續(xù)性表達(dá)。

隨后的小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)以及一系列轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析結(jié)果表明，MYB表達(dá)缺陷時(shí)，CD62L+TPEX細(xì)胞就會(huì)“迷失自我”，終末分化加速，TPEX相關(guān)特性及其獨(dú)特的干細(xì)胞樣特性丟失，細(xì)胞遷移以及**結(jié)歸巢行為也會(huì)受到影響。換句話說(shuō)，MYB轉(zhuǎn)錄因子決定著CD62L+TPEX細(xì)胞的正常發(fā)育，并抑制其終末分化的進(jìn)展。

從轉(zhuǎn)錄水平上看MYB缺陷對(duì)于耗竭T細(xì)胞的影響

值得注意的是，研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)，MYB轉(zhuǎn)錄因子正是通過(guò)調(diào)節(jié)T細(xì)胞的功能與壽命，來(lái)幫助T細(xì)胞調(diào)整防御姿態(tài)以面對(duì)慢性病毒感染，防止出現(xiàn)**損傷。如果T細(xì)胞中Myb基因缺失，小鼠將死于慢性病毒感染，而急性病毒感染無(wú)明顯影響。這意味著，由MYB轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的T細(xì)胞耗竭，是機(jī)體適應(yīng)于慢性感染的必要現(xiàn)象。

看來(lái)，就算是T細(xì)胞，在長(zhǎng)期工作中適當(dāng)麻木點(diǎn)兒也很重要

除了負(fù)責(zé)給耗竭T細(xì)胞這個(gè)大**增添新成員，CD62L+TPEX細(xì)胞還在PD-1抑制劑**中進(jìn)行“瘋狂輸出”。

研究者發(fā)現(xiàn)， 使用PD-1抑制劑**后，CD62L+TPEX細(xì)胞依舊保持自我更新，同時(shí)出現(xiàn)增殖爆發(fā)的現(xiàn)象，數(shù)量明顯擴(kuò)增。相比之下，CD62L-TPEX和TEX細(xì)胞均未表現(xiàn)出明顯的增殖反應(yīng)。如果小鼠T細(xì)胞的MYB轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)缺失，則會(huì)導(dǎo)致CD62L+TPEX細(xì)胞發(fā)育及功能異常，無(wú)法響應(yīng)于PD-1抑制劑進(jìn)行擴(kuò)增。

總體來(lái)說(shuō)，Axel Kallies教授和Veit R. Buchholz博士等人找到了一種具有**的增殖和發(fā)育潛力的T細(xì)胞亞群，對(duì)PD-1抑制劑反應(yīng)強(qiáng)烈。

一方面，CD62L+TPEX細(xì)胞表現(xiàn)出干細(xì)胞特性，對(duì)于抵抗慢性病毒感染以及癌癥的機(jī)體**反應(yīng)至關(guān)重要，其細(xì)胞內(nèi)表達(dá)的MYB轉(zhuǎn)錄因子是維持這種T細(xì)胞亞群發(fā)育和功能的關(guān)鍵點(diǎn)。另一方面，依賴于MYB，CD62L+TPEX細(xì)胞響應(yīng)PD-1抑制劑后會(huì)發(fā)生大量擴(kuò)增。

對(duì)于這一研究成果，研究者們將CD62L+TPEX形容為耗竭T細(xì)胞的“青春活力之泉”[7]，不斷給這些長(zhǎng)期戰(zhàn)斗的T細(xì)胞注入新的血液，并稱(chēng)之為干細(xì)胞樣耗竭T細(xì)胞（TSLEX）。并提出，這項(xiàng)研究從有趣、新穎的角度解讀T細(xì)胞活化，可能為**療法開(kāi)發(fā)新思路。