在一項新的研究中，來自洛克菲勒大學的研究人員利用**基因產物的計算機模型合成了一種新的環狀非核糖體脂肽***（cyclic nonribosomal lipopeptide antibiotic），它似乎可能中和耐藥性**。這種稱為cilagicin的***在小鼠體內效果良好，并且采用一種新的機制來攻擊耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、艱難梭菌和其他一些致命的病原菌。相關研究結果發表在2022年5月27日的Science期刊上，論文標題為“Bioinformatic prospecting and synthesis of a bifunctional lipopeptide antibiotic that evades resistance”。
這些結果提示著新一代的***可以從計算模型中得到。論文通訊作者、洛克菲勒大學的Sean F. Brady說，“這不僅僅是一種很酷的新分子，它是對**發現的一種新方法的驗證。這項新的研究是計算生物學、基因測序和合成化學共同揭開**進化的秘密的一個例子。”
在無數的**戰爭中起作用
**花了幾十億年的時間進化出獨特的方式來殺死彼此，所以我們許多*強大的***來自**本身，這也許并不奇怪。除了青霉素和其他一些來自**的有名**外，大多數***都是由**首先制成武器來對抗其他**。
Brady說，“漫長的進化使**有了獨特的方式來參與戰爭和殺死其他**，而不會讓它們的敵人產生抵抗性。*****的發現曾經主要是科學家在實驗室里培養鏈霉菌或芽孢桿菌，然后把它們**人類**的秘密裝在瓶子里。”
但是隨著耐*****的增加，迫切需要新的活性化合物---我們可能正在耗盡容易利用的**。然而，難以計數的***可能隱藏在頑固**的基因組中，而在實驗室中利用這些**開展研究非常棘手或不可能實現。Brady說，“許多***來自**，但大多數**無法在實驗室中培養。由此可見，我們很可能錯過了大多數***。”
15年來，Brady室倡導的另一種方法是在土壤中尋找**基因，并在更為實驗室友好的**中培養它們。但即使是這種策略也有其局限性。大多數***來自鎖定在**基因簇中的基因序列，這些基因簇被稱為生物合成基因簇，它們作為一個單元，共同編碼一系列的蛋白。但是目前的技術往往無法訪問這些基因簇。
一種新的***庫
由于無法解開許多**基因簇而感到沮喪，Brady及其同事轉向了算法。通過分離DNA序列中的基因指令，現代算法可以預測具有這些序列的**將產生的***類化合物的結構。有機化學家隨后就可以利用這些數據在實驗室合成預測的結構。
它可能并不總是**的預測。Brady說，“我們*終得到的分子可能是這些基因在自然界中產生的，但不一定就是如此。我們并不擔心它不是完全正確的---我們只需要合成的分子足夠接近，它的作用與自然界中進化的化合物相似。”
圖片來自CC0 Public Domain。
Brady實驗室博士后助理Zonggiang Wang和Bimal Koirala開始在一個巨大的遺傳序列數據庫中搜索有希望的**基因，這些基因被預測為參與殺死其他**，而且以前沒有被研究過。在這種情況下，尚未被探索的“cil”基因簇因其與參與制造***的其他基因相近而脫穎而出。這些作者適時地將它們的相關序列輸入一種算法，該算法提出了cil可能產生的一些化合物。其中的一種化合物被恰當地稱為cilagicin，它被證實是一種活性***。
cilagicin在實驗室中可靠地殺死了革蘭氏陽性**，不傷害人類細胞，并且（一旦對用于動物的化學成分進行了優化）成功地**了小鼠的**感染。特別令人感興趣的是， cilagicin對幾種耐藥**有有效的抑制作用，即使在對抗專門培養的抵抗cilagicin的**時，這種合成化合物仍然占了上風。
Brady、Wang、Koirala及其同事們確定，cilagicin通過結合兩種分子C55-P和C55-PP發揮作用，這兩種分子有助于維持**細胞壁。現有的***，如桿菌肽（bacitracin），會結合這兩種分子中的一種，但從來沒有同時結合，而且**往往可以通過用剩余的分子拼湊出一個細胞壁來抵抗這種**。他們猜測cilagicin能夠同時結合這兩種分子的能力可能會成為防止耐藥性的一個不可逾越的障礙。
cilagicin離人體臨床試驗還很遠。在后續研究中，Brady實驗室將進行進一步的合成以優化這種化合物，并在動物模型中對更多不同的病原菌進行測試，以確定它在**哪些**方面可能*有效。
然而，除了cilagicin的臨床意義之外，這項新的研究還展示了一種可擴展的方法用于發現和開發新的***。Brady說，“這項新的研究是一個*好的例子，說明可以發現隱藏在一個基因簇中的分子。我們認為，我們如今可以用這種策略發現大量的新型天然化合物，我們希望這將提供一個令人興奮的新候選**庫。”（生物谷 Bioon.com）
