RNA修飾是基因表達(dá)的重要調(diào)節(jié)因素。在布氏錐蟲（Trypanosoma brucei）中，轉(zhuǎn)錄是多順反子的，因此大多數(shù)調(diào)節(jié)發(fā)生在轉(zhuǎn)錄后。N6-甲基腺嘌呤（N6-methyladenosine, m6A）已在這種寄生蟲中被檢測到，但其功能仍然未知。

在一項(xiàng)新的研究中，來自葡萄牙里斯本大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員描述了一種修飾RNA分子poly(A)尾巴并阻止其降解的新機(jī)制。他們用RNA**沉淀法發(fā)現(xiàn)m6A在342種RNA轉(zhuǎn)錄本中富集，這其中就包括VSG的RNA轉(zhuǎn)錄本。這一現(xiàn)象**在導(dǎo)致昏睡病的布氏錐蟲中發(fā)現(xiàn)，可能是這種寄生蟲毒力的決定因素。這一基本發(fā)現(xiàn)不僅為這種**也為其他基于RNA的感染/**的**策略開辟了新的途徑。相關(guān)研究結(jié)果于2022年3月30日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“N6-methyladenosine in poly(A) tails stabilize VSG transcripts”。

論文通訊作者、里斯本大學(xué)醫(yī)學(xué)院若昂-洛博-安圖內(nèi)斯分子醫(yī)學(xué)研究所小組負(fù)責(zé)人Luísa Figueiredo說，“RNA分子本質(zhì)上是‘信使’，將基因中編碼的信息用于產(chǎn)生每個(gè)有機(jī)體細(xì)胞內(nèi)的分子機(jī)器---蛋白。但這些分子大多是不穩(wěn)定的，而RNA分子的壽命是決定基因表達(dá)的一個(gè)重要因素。我們的實(shí)驗(yàn)室研究布氏錐蟲，即一種導(dǎo)致人類昏睡病的寄生蟲。我們一直熱衷于了解這種寄生蟲是如何在人類和牛中引起**的。一種稱為可變表面糖蛋白（variant surface glycoprotein, VSG）的關(guān)鍵蛋白參與這個(gè)過程。作為一種主要的細(xì)胞表面蛋白，VSG具有周期性變化的能力，以逃避**系統(tǒng)對這種寄生蟲的識(shí)別。”

具體而言，大約50%的m6A位于活躍表達(dá)的VSG轉(zhuǎn)錄本末端的poly(A)尾巴，m6A在去腺苷酸化和mRNA降解前從VSG的poly(A)尾巴移除。計(jì)算分析顯示，poly(A) 尾巴上的m6A與VSG基因的3'非翻譯區(qū)的一個(gè)長16個(gè)核苷酸的基序（下稱16-mer基序）之間存在關(guān)聯(lián)。通過使用遺傳工具，他們發(fā)現(xiàn)16-mer基序是一個(gè)順式作用的基序，是m6A包含在poly(A)尾巴所必需的。從VSG基因的3'非翻譯區(qū)去除這個(gè)基序，會(huì)導(dǎo)致poly(A) 尾巴缺乏m6A、快速去去腺苷酸化和mRNA降解。他們指出，這是**在真核生物的poly(A) 尾巴發(fā)現(xiàn)RNA修飾，揭示了基因調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄后機(jī)制。

論文**作者、里斯本大學(xué)博士生Idálio Viegas說，“在RNA受到降解之前，這些末端尾巴會(huì)被細(xì)胞中的分子機(jī)器逐步去除。這是降解不再需要的RNA分子的**步，在所有真核生物中都能觀察到，包括動(dòng)物、植物和寄生蟲。我們發(fā)現(xiàn)，在這種VSG RNA分子中，有一種修飾可以避免它們受到降解，就好比‘隱形衣’一樣。”由于這些經(jīng)過修飾的RNA分子不被細(xì)胞中的分子機(jī)器所注意，它們的降解就被阻止了。

那么這一發(fā)現(xiàn)與感染有什么關(guān)系呢？Viegas說，“VSG蛋白具有周期性變化的能力，以逃避**系統(tǒng)對這種寄生蟲的識(shí)別，而對這些RNA分子穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)對這種寄生蟲的毒力具有決定性作用。因此，這一新步驟的發(fā)現(xiàn)有助于制定針對昏睡病的新策略。”

Figueiredo說，“這一發(fā)現(xiàn)表明，RNA分子的末端尾巴可以遭受修改以控制它們自身的壽命，這也改變了目前RNA生物學(xué)的觀點(diǎn)，開啟了必須進(jìn)行進(jìn)一步研究的新可能性。這些修飾很可能也存在于包括人類在內(nèi)的其他真核生物中，并且可能代表了一種調(diào)節(jié)所有真核生物中RNA分子壽命和基因表達(dá)的普遍機(jī)制，只不過迄今為止還沒有被注意到。” （生物谷 Bioon.com）