近日，中山大學中山醫學院梁思佳副教授、周家國教授和中山大學附屬**醫院區景松教授團隊合作在巨噬細胞泡沫化和動脈粥樣硬化研究中取得進展。該研究結果發表在心血管研究權威期刊European Heart Journal上。該研究揭示了巨噬細胞NFATc3（活化T細胞核因子c3）通過上調miRNA-204抑制動脈粥樣硬化形成的作用機理，發現胞漿miRNA-204-5p靶向抑制SR-A，胞核miRNA-204-3p靶向抑制CD36，兩者共同抑制巨噬細胞泡沫化和動脈粥樣硬化。

動脈粥樣硬化是一種炎癥反應啟動的脂質沉積性**，是多種心腦血管**的共同病理基礎，由其所致的腦卒中，冠心病及心肌梗死等心腦血管事件嚴重危害人類健康。深入探討動脈粥樣硬化發病機制，尋找新防治靶點，對**動脈粥樣硬化性心腦血管**具有重要的科學意義和價值。

該研究發現動脈粥樣硬化斑塊中巨噬細胞核中NFATc3表達降低。同時，循環外周血單核細胞中的 NFATc3 水平與動脈粥樣硬化患者的**嚴重程度呈負相關。通過在體動物實驗發現，巨噬細胞特異性敲除NFATc3可促進動脈粥樣硬化發展，過表達NFATc3則抑制動脈粥樣硬化形成，但并不影響血脂水平。機制分析發現NFATc3主要通過抑制清道夫受體SR-A和CD36的表達，進而抑制巨噬細胞的脂質沉積和泡沫化。有趣的是，NFATc3作為轉錄因子并不直接與SR-A和CD36基因啟動子區結合調控其表達。鑒于miRNA能抑制靶基因的表達，研究者推測NFATc3可能通過調控miRNA表達抑制SR-A和CD36的水平。通過多組學綜合分析發現NFATc3能夠明顯上調miR-204-5p和miR-204-3p的表達。通過熒光素酶實驗和啟動子序列缺失實驗分析檢測到NFATc3結合在miR-204基因進化保守位點上游-1.5 kb處，并靶向調節miR-204的轉錄，且miR-204能抑制巨噬細胞的脂質沉積和泡沫化。

pre-miR-204經過剪切能形成miR-204-3p和miR-204-5p兩個成熟體，一方面，miR-204-5p通過經典途徑在胞漿靶向SR-A 3’-UTR抑制SR-A的表達。另一方面，通過ChIP-seq/ChIP-PCR/RIP等技術發現miR-204-3p在細胞核通過抑制Ago2蛋白和組蛋白H3K27ac、H3K4me3在CD36啟動子上的富集從而參與CD36的轉錄調控。該研究還利用Crispr/cas9基因編輯技術突變NFATc3在miR-204啟動子上的結合位點，再次證實miR-204介導了NFATc3對于SR-A和CD36的抑制作用。此外，在體動物實驗證明巨噬細胞過表達miR-204-5p和miR-204-3p能明顯抑制NFATc3敲除對動脈粥樣硬化的促進作用。

該研究**提供了巨噬細胞 NFATc3 是動脈粥樣硬化重要抑制分子的直接證據，表明 NFATc3/miR-204軸是**動脈粥樣硬化的新靶點。此外，目前臨床上常用的**抑制劑環孢素A和他克莫司通過特異性抑制 Calcineurin-NFAT通路活化，從而抑制器官移植后的**排斥反應。但**抑制劑長期應用后發生動脈粥樣硬化**反應阻礙了該類**的臨床應用，該研究結果表明，抑制Calcineurin-NFAT 信號可能是該類**抑制劑致動脈粥樣硬化作用的分子基礎。(生物谷Bioon.com）