盡管頭個(gè)磷酸化蛋白酪蛋白（casein）在1883年就被報(bào)道，直到2012年**個(gè)分泌途徑蛋白激酶Fam20C才被鑒定，它催化包括酪蛋白在內(nèi)絕大多數(shù)分泌蛋白的磷酸化。近年來的研究表明，F(xiàn)am20C參與調(diào)節(jié)生物礦化、細(xì)胞粘附和遷移、**原的加工、脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)、蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)等眾多生命過程。然而，不同于其他類型激酶，分泌途徑激酶的加工和調(diào)節(jié)機(jī)制尚不清楚。

近日，中國科學(xué)院生物物理研究所王志珍課題組等的研究成果以Proteolytic processing of secretory pathway kinase Fam20C by site-1 protease promotes biomineralization為題在線發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上。該研究鑒定了分泌途徑激酶Fam20C的膜蛋白性質(zhì)，發(fā)現(xiàn)高爾基體蛋白酶site-1 protease (S1P)負(fù)責(zé)剪切加工Fam20C并促進(jìn)其活化和分泌，揭示了這一調(diào)控機(jī)制在成骨細(xì)胞分化過程中的重要作用，為分泌途徑激酶家族其他成員的研究鋪平了道路。

在前期揭示Fam20C調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化還原穩(wěn)態(tài)（EMBO J， 2018）和蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)（EMBO J， 2020）的基礎(chǔ)上，研究人員發(fā)現(xiàn)Fam20C并非過去認(rèn)為的是一個(gè)分泌途徑腔內(nèi)的可溶蛋白，而是一個(gè)Ⅱ型膜蛋白。Fam20C在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成后由COPⅡ小泡轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基體，依靠其N端跨膜螺旋錨定在高爾基體膜上。有意思的是，F(xiàn)am20C會(huì)繼續(xù)分泌到胞外，分泌形式的Fam20C缺少了N端92個(gè)氨基酸殘基。研究人員發(fā)現(xiàn)高爾基體膜上的絲氨酸蛋白酶S1P正是負(fù)責(zé)剪切加工Fam20C的關(guān)鍵分子。S1P催化的前導(dǎo)肽剪切促使Fam20C從高爾基體膜上釋放和分泌，這一過程也促進(jìn)了Fam20C激酶活力的提高。通過生物信息學(xué)預(yù)測(cè)，研究人員提出分泌途徑激酶家族大多數(shù)成員可能都具有類似的膜蛋白性質(zhì)。

Fam20C的功能缺陷與骨發(fā)育****雷恩綜合癥密切相關(guān)，S1P也被報(bào)道參與骨發(fā)育過程，但其分子機(jī)制一直不清楚。研究人員利用成骨細(xì)胞分化模型，闡明S1P介導(dǎo)的Fam20C加工成熟對(duì)于骨調(diào)素（osteopontin）等分泌鈣結(jié)合蛋白的磷酸化十分重要，這一事件對(duì)于生物礦化過程是不可或缺的。值得一提的是，已知S1P蛋白酶能通過剪切SREBPs調(diào)控膽固醇和脂肪酸合成、剪切ATF6調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、剪切GNPT調(diào)控溶酶體成熟，此項(xiàng)研究進(jìn)一步拓展了S1P這一重要蛋白酶的生物學(xué)功能。(生物谷Bioon.com）