2020年5月26日訊 /生物谷BIOON /——研究人員對(duì)冠狀病毒如何附著、入侵和劫持人體細(xì)胞了解得越多，就越能有效地尋找對(duì)抗病毒的**。兩個(gè)月前，當(dāng)研究人員開(kāi)始繪制冠狀病毒地圖時(shí)，研究人員希望這是真的。這張地圖顯示了所有的冠狀病毒蛋白質(zhì)以及在人體中發(fā)現(xiàn)的所有可以與這些病毒蛋白質(zhì)相互作用的蛋白質(zhì)。

理論上，病毒和人類蛋白質(zhì)之間的任何交叉點(diǎn)都是**可以對(duì)抗冠狀病毒的地方。但是，研究人員沒(méi)有嘗試開(kāi)發(fā)新藥來(lái)解決這些相互作用的問(wèn)題，而是轉(zhuǎn)向了2000多種獨(dú)特的**，這些**已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于人類。研究人員相信在這個(gè)長(zhǎng)長(zhǎng)的名單上的某個(gè)地方會(huì)有一些**或化合物與冠狀病毒一樣的人類蛋白質(zhì)相互作用。

加州大學(xué)舊金山分校定量生物科學(xué)研究所主任和教授Nevan Krogan領(lǐng)導(dǎo)的多學(xué)科研究團(tuán)隊(duì)QCRG確定了69種現(xiàn)有的可能**COVID-19的**和化合物。一個(gè)月前，他們開(kāi)始運(yùn)送這些**到巴黎的巴斯德研究所和紐約的西奈山，看看它們是否真的能對(duì)抗冠狀病毒。

在過(guò)去的四周中，研究人員在實(shí)驗(yàn)室中測(cè)試了47種抗冠狀病毒的**和化合物，目前已經(jīng)確定了一些強(qiáng)有力的**線索，并確定了這些**如何影響SARS-CoV-2感染的兩種獨(dú)立機(jī)制。研究成果近日發(fā)表在Nature上。

研究人員開(kāi)發(fā)的地圖和篩選的FDA**目錄顯示，病毒、人類細(xì)胞和現(xiàn)有**或化合物之間存在潛在的相互作用。但他們不知道他們鑒定出的**是否會(huì)讓一個(gè)人對(duì)病毒更有抵抗力，更容易受感染，或者有任何作用。

為了找到答案，有軟件園需要三樣?xùn)|西：**、活病毒和測(cè)試它們的細(xì)胞。在受感染的人體細(xì)胞中測(cè)試**是*理想的。然而，科學(xué)家們還不知道哪些人類細(xì)胞*適合在實(shí)驗(yàn)室研究冠狀病毒。相反，他們使用非洲綠猴細(xì)胞，這種細(xì)胞經(jīng)常被用來(lái)代替人類細(xì)胞來(lái)測(cè)試抗病毒**。它們很容易感染冠狀病毒，對(duì)**的反應(yīng)與人類細(xì)胞非常接近。

在用活病毒感染這些猴子細(xì)胞后，他們?cè)诎屠韬图~約的合作伙伴將確定的**添加到一半的細(xì)胞中，并保留另一半細(xì)胞作為對(duì)照。然后他們測(cè)量了樣本中的病毒數(shù)量和存活細(xì)胞的數(shù)量。如果與對(duì)照組相比，帶有**的樣本的病毒數(shù)量更少，活細(xì)胞更多，這就意味著**會(huì)破壞病毒復(fù)制。研究小組還在觀察這些**對(duì)細(xì)胞的毒性。

在對(duì)使用47種預(yù)測(cè)**的數(shù)百個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分類后，他們的相互作用預(yù)測(cè)似乎是正確的。事實(shí)上，一些**確實(shí)可以對(duì)抗冠狀病毒，而另一些**則使細(xì)胞更容易受到感染。

這是非常重要的，要記住，這些只是初步的發(fā)現(xiàn)，還沒(méi)有在人身上進(jìn)行測(cè)試。沒(méi)有人應(yīng)該出去買(mǎi)這些藥。

但這個(gè)結(jié)果很有趣，原因有二。研究人員不僅發(fā)現(xiàn)了有望對(duì)抗冠狀病毒的個(gè)別**，或者可能使人們更容易感染這種病毒；研究人員知道，在細(xì)胞水平上，為什么會(huì)這樣。

研究人員確定了影響病毒的兩組**，它們以兩種不同的方式作用，其中一種從未被描述過(guò)。

擾亂翻譯

病毒通過(guò)進(jìn)入細(xì)胞、劫持細(xì)胞的某些機(jī)制并利用它制造更多的病毒副本來(lái)傳播。然后這些新病毒繼續(xù)感染其他細(xì)胞。這個(gè)過(guò)程的**步是細(xì)胞從病毒RNA中制造新的病毒蛋白質(zhì)。這叫做翻譯。

當(dāng)研究人員瀏覽地圖時(shí)，他們注意到一些病毒蛋白與參與翻譯的人類蛋白相互作用，一些**與這些蛋白相互作用。在測(cè)試之后，他們發(fā)現(xiàn)了兩種擾亂病毒翻譯的化合物。

這兩種化合物被稱為ternatin-4和zotatifin。這兩種**目前都被用于**多發(fā)性骨髓瘤，并且似乎通過(guò)與細(xì)胞中需要轉(zhuǎn)譯的蛋白質(zhì)結(jié)合并抑制蛋白質(zhì)來(lái)對(duì)抗COVID-19。

Plitidepsin是一種類似于ternatin-4的分子，目前正在進(jìn)行**COVID-19的臨床試驗(yàn)。**種**zotatifin作用于另一種參與翻譯的蛋白質(zhì)。研究人員正在與生產(chǎn)該**的公司的**執(zhí)行官合作，盡快將其投入臨床試驗(yàn)。

Sigma受體

研究人員發(fā)現(xiàn)的**組**以一種完全不同的方式起作用。

細(xì)胞受體存在于所有細(xì)胞的內(nèi)部和表面。它們的作用類似于專門(mén)的開(kāi)關(guān)。當(dāng)一個(gè)特定的分子結(jié)合到一個(gè)特定的受體，這告訴細(xì)胞做一個(gè)特定的任務(wù)。病毒通常利用受體來(lái)感染細(xì)胞。

研究人員*初的圖譜確定了兩個(gè)有望用于****的MV細(xì)胞受體，SigmaR1和SigmaR2。測(cè)試證實(shí)了他們的懷疑。

他們確定了與這些受體相互作用的七種**或分子。兩種用于**精神分裂癥的抗精神病**haloperidol和melperone)顯示出對(duì)SARS-CoV-2的抗病毒活性。兩種有效的抗組胺藥，clemastine和cloperastine，以及化合物PB28和****孕酮，也顯示出抗病毒活性。

記住，到目前為止，所有這些相互作用都只在培養(yǎng)皿中的猴子細(xì)胞中觀察到。

目前研究人員還不清楚病毒蛋白是如何操縱SigmaR1和SigmaR2受體的。他們認(rèn)為病毒利用這些受體來(lái)幫助復(fù)制，因此降低它們的活性可能會(huì)抑制復(fù)制和減少感染。

有趣的是，第七種化合物--一種在止咳藥中常見(jiàn)的成分，右美沙芬--的作用正好相反：它的存在有助于病毒的傳播。當(dāng)研究人員的合作伙伴用這種化合物測(cè)試受感染的細(xì)胞時(shí)，病毒能夠更容易地復(fù)制，更多的細(xì)胞死亡。

這可能是一個(gè)非常重要的發(fā)現(xiàn)，但是，研究人員強(qiáng)調(diào)，需要更多的測(cè)試來(lái)確定COVID-19患者是否需要避免含有這種成分的止咳糖漿。

所有這些發(fā)現(xiàn)雖然令人興奮，但需要經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)，FDA或其他任何人才能知道是否應(yīng)該服用或停止服用這些**以應(yīng)對(duì)COVID-19。無(wú)論是民眾、政策制定者還是媒體，都不應(yīng)驚慌失措，倉(cāng)促下結(jié)論。

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